מהו CDMO, ומדוע שווייץ חזקה בתחום זה?
CDMO ו-CMO
CMO (contract manufacturing organisation) מייצר לפי הזמנה ובהתאם לתהליך נתון. CDMO (contract development and manufacturing organisation) עוסק גם בפיתוח: פיתוח תהליך, פורמולציה, אנליטיקה, הגדלת קנה מידה וולידציה. בשני המקרים אישור השיווק נותר בידי בעל האישור, והקבלן הוא אתר ייצור המופיע בשם בתיק.
CDMO מקבל על עצמו פיתוח וייצור עבור צדדים שלישיים, מפיתוח התהליך דרך ולידציה ועד לאצוות מסחריות. שווייץ חזקה במיוחד בתחום זה, באופן שאינו פרופורציונלי לגודלה, משום שמומחיות כימית, רקורד GMP ארוך ומוניטין של איכות משתלבים באופן שגורם ללקוחות להיות מוכנים לשלם פרמיה.
השורש הוא בתעשיית הכימיקלים העדינים והצבעים של בזל וארגאו. המומחיות בסינתזה של תוצרי ביניים הפכה למומחיות בחומרים פעילים; משנות ה־1990 הקבוצות הגדולות מכרו או הפרידו מפעלים, ומפעלים אלה הפכו ליצרנים עצמאיים בחוזה, עם ציוד קיים וצוותים מנוסים.
עלויות העבודה הגבוהות משמשות כמסנן. כימיה פשוטה בנפחים גדולים זולה יותר בהודו או בסין; מה שנשאר בשווייץ הם שלבים בעלי ערך גבוה: חומרים פעילים בעלי עוצמה גבוהה, פפטידים, אוליגונוקלאוטידים, מילוי סטרילי, התגבשויות מורכבות ותהליכים שבהם כשל עולה יותר מפרמיית הייצור.
הרגולטור מוסיף לכך. Swissmedic הוא חבר ב־PIC/S, ותעודות GMP שווייצריות מתקבלות באופן נרחב ברחבי העולם. עבור לקוח המעוניין לכלול אתר בתיק FDA או EMA, אתר שווייצרי שעבר ביקורת הוא טיעון שמפחית את עלות הביקורת ואת סיכון לוחות הזמנים.
מהם המגזרים, ומי עושה מה?
הנוף מתחלק לשבעה מגזרים: חומרים פעילים של מולקולות קטנות, חומרים בעלי עוצמה גבוהה וחומרים מבוקרים, פפטידים ואוליגונוקלאוטידים, תרופות ביולוגיות לרבות טיפול תאי וגני, מילוי סטרילי, צורות מינון מוגמרות עם אריזה, וכן אנליטיקה ובקרת איכות כתחום שירות עצמאי.
בתחום החומרים הפעילים של מולקולות קטנות, השמות המובילים הם Lonza ב־Visp, Siegfried ב־Zofingen וב־Évionnaz, ו־Dottikon Exclusive Synthesis ב־Dottikon; CordenPharma ב־Muttenz ו־HAS Healthcare Advanced Synthesis ב־Biasca משרתות כימיה בעלת עוצמה גבוהה ותובענית. Bachem ב־Bubendorf וב־Vionnaz היא אחת הספקיות המובילות בעולם של פפטידים ואוליגונוקלאוטידים ב־GMP.
בתחום התרופות הביולוגיות והטיפול התאי, Lonza היא השם הגדול, עם יכולות לתרביות תאים ולווקטורים ב־Visp ובבזל. ten23 health בבזל מתמחה בפורמולציה ובייצור סטרילי של תרופות ביולוגיות, ו־swissfillon ב־Visp מתמחה במילוי אספטי של בקבוקונים ומזרקים מלאים מראש בכמויות קליניות ומסחריות.
Cerbios-Pharma ליד Lugano משלבת חומרים פעילים כימיים וביוטכנולוגיים עם שירותים אנליטיים. צורות מינון מוגמרות, בליסטרים, סיריאליזציה ובדיקות שחרור מכוסות על ידי Siegfried, על ידי Lonza ב־Stein ועל ידי מעבדות בדיקה עצמאיות המקבלות על עצמן בקרת איכות עבור בעלי אישור קטנים יותר.
| מגזר | שירות | חברות ואתרים לדוגמה |
|---|---|---|
| חומרים פעילים של מולקולות קטנות | מסלולים סינתטיים, הגדלת קנה מידה, אצוות API מסחריות | Lonza (Visp VS), Siegfried (Zofingen AG, Évionnaz VS), Dottikon Exclusive Synthesis (Dottikon AG) |
| חומרים בעלי עוצמה גבוהה וחומרים מבוקרים | HPAPI, חומרים ציטוטוקסיים, הכלה, חומרים מבוקרים | CordenPharma (Muttenz BL), HAS Healthcare Advanced Synthesis (Biasca TI) |
| פפטידים ואוליגונוקלאוטידים | סינתזה בפאזה מוצקה ובתמיסה, פפטידים ב־GMP, נוקלאוטידים | Bachem (Bubendorf BL, Vionnaz VS) |
| תרופות ביולוגיות, טיפול תאי וגני | תרבית תאים, טיהור, וקטורים נגיפיים, פיתוח תהליכים | Lonza (Visp VS, Basel BS) |
| מילוי וגימור סטריליים | מילוי אספטי של בקבוקונים ומזרקים מלאים מראש, ליופיליזציה | swissfillon (Visp VS), ten23 health (Basel BS) |
| צורות מינון מוגמרות ואריזה | טבליות, כמוסות, בליסטרים, סיריאליזציה, אריזה משנית | Siegfried (Zofingen AG), Lonza (Stein AG) |
| אנליטיקה ובקרת איכות | בדיקות שחרור, תוכניות יציבות, אימות שיטות | Cerbios-Pharma (Barbengo near Lugano TI), מעבדות בדיקה עצמאיות |
כיצד קשר עם CDMO מתנהל מבחינה מסחרית?
הרצף מתוקנן: RFI, לאחר מכן RFQ עם מפרט ותחזית נפחים, בדיקת היתכנות, העברת טכנולוגיה, אצוות אימות ואספקה מסחרית. שלושה מסמכים נלווים לכך: הסכם פיתוח או העברה, הסכם איכות והסכם אספקה עם נפחים, מחירים ותקופה.
הסכם האיכות הוא הליבה ואינו שייך לנספח. הוא מקצה אחריות: מי מבצע בדיקות, מי משחרר, מי מחליט בנוגע לחריגות, מי מודיע על שינויים ומראש כמה זמן, מי שומר דגימות שמורות, כיצד מטפלים בתלונות, ואילו זכויות ביקורת יש ללקוח ובאיזו תדירות.
מבחינה מסחרית, לוגיקת קמפיינים וכמויות מינימום קובעות את המחיר. מפעלים פועלים בקמפיינים, לא ברציפות; לקוח הנוטל נפחים קטנים משלם כמות הזמנה מינימלית, עלויות החלפה או עמלת שמירת מקום עבור קיבולת מחויבת. בהתאם לנכס, מקומות מוקצים שישה עד שמונה־עשר חודשים מראש.
ממשק הביקורת אינו עניין שולי. הלקוח נותר אחראי להסמכת הספק שלו, מבצע ביקורות סדירות וחייב להיות מסוגל להציג את תיעוד הקבלן במהלך ביקורת של Swissmedic או של רשות זרה.
- RFI ו־RFQ עם מפרט, תחזית נפחים, לוח זמנים ושוק יעד רגולטורי
- בדיקת היתכנות והעברת טכנולוגיה עם פרוטוקול העברה, ניתוח סיכונים ותוכנית אימות
- הסכם איכות המכסה כללי שחרור, תקופות להודעה על שינויים, תהליך חריגות וזכויות ביקורת
- הסכם אספקה עם כמויות הזמנה מינימליות, מדרגות מחיר, תכנון קמפיינים ותקופות הודעה
- שמירת קיבולת ותכנון מקומות, זמן הובלה של שישה עד שמונה־עשר חודשים בהתאם לנכס
מה נשאר אצל הלקוח, ואילו רישיונות דרושים ל־CDMO?
האישור לשיווק נשאר תמיד אצל בעל האישור. ה־CDMO הוא אתר ייצור מזוהה בתיק, ולכן שינוי או תוספת הם שינוי רגולטורי שיש לדווח עליו ל־Swissmedic או להגישו לאישור לפי חוק המוצרים הטיפוליים (HMG) והפקודה בדבר תרופות.
בפועל, משמעות הדבר היא ששינוי אתר הוא פרויקט, לא הזמנה. העברת טכנולוגיה, נתוני השוואתיות, נתוני יציבות במידת הצורך והשינוי הרגולטורי מתנהלים במקביל; עבור תהליך סטרילי, שנים־עשר עד עשרים־וארבעה חודשים מההחלטה ועד לאצווה המסחרית הראשונה ששוחררה הם הנחה מציאותית.
הקבלן עצמו זקוק לרישיון מפעל מאת Swissmedic לפי HMG ולפי הפקודה בדבר רישוי תרופות (AMBV, SR 812.212.1), לאדם אחראי בעל הכשרה טכנית, ולצורך ייצוא לאיחוד האירופי - לתעודת GMP תקפה. בעלי הרישיונות והתעודות גלויים לציבור במאגר SwissGMDP.
תכנון העלויות מסתמך על ניסיון, לא על מחירי מחירון. פרויקטי פיתוח והעברה נמצאים לעיתים קרובות בטווח של מאות אלפים באמצע הסקאלה, אצוות אימות מחויבות בנפרד, ועלויות היחידה יורדות רק עם הגדלת הנפח. לקוח הזקוק לכמויות קטנות משלם ליחידה מכפיל מהמחיר שמשלם לקוח גדול.
- בעל האישור נותר אחראי לאישור, לשחרור לשוק ולמעקב אחר בטיחות התרופה
- ה־CDMO הוא אתר ייצור מזוהה בתיק, וכל שינוי הוא שינוי רגולטורי מול Swissmedic
- רישיון מפעל לפי HMG ולפי AMBV (SR 812.212.1), בצירוף אדם אחראי בעל הכשרה טכנית
- בדקו את תעודת ה־GMP ואת היסטוריית הביקורות, שתיהן גלויות לציבור באמצעות SwissGMDP
- תכננו זמן הובלה של שנים־עשר עד עשרים־וארבעה חודשים לשינוי אתר, באופן מציאותי
כיצד בונים רשימה מצומצמת שמחזיקה מעמד?
רשימה מצומצמת נובעת משלושה מסננים ולא מרשימות ייחוס: התאמה טכנולוגית לתהליך שלכם, קיבולת זמינה בחלון הזמן הדרוש לכם, והיסטוריית ביקורות התומכת בשוק היעד שלכם. כל השאר, כולל המחיר, ראוי למשא ומתן רק לאחר מכן.
שאלו על קיבולת בשלב מוקדם, לא על מחירים. ספק מצוין ללא מקום פנוי אינו ספק לפרויקט שלכם. בקשו נתונים על ניצולת הנכסים, השקעות מתוכננות, גדלי האצוות של הציוד הקיים ותשובה ישירה לשאלה כיצד המוצר שלכם משתלב בתוכנית קמפיינים מתמשכת.
בדקו את הממשק, לא רק את המפעל. מי מנהל הפרויקט שלכם, כמה לקוחות הוא מנהל, באיזו מהירות מגיע אליכם דוח חריגה, ובאיזו שפה מדברים אנשי אבטחת האיכות והרגולציה? שני שלישים מהבעיות ביחסים חוזיים הן בעיות תקשורת, לא בעיות טכניות.
- כתבו את הדרישות: תהליך, גודל אצווה, מפרט, שווקי יעד, לוח זמנים
- בנו את הרשימה הארוכה לפי טכנולוגיה ולא לפי הכרת שמות, מגזר אחר מגזר
- שאלו על קיבולת ועל זמינות מקומות בחלון הזמן שלכם לפני דיון במחיר
- בדקו את סטטוס הרישיון וה־GMP: רישיון מפעל, תעודת GMP, היסטוריית ביקורות באמצעות SwissGMDP
- בצעו ביקורת טכנית באתר, תוך התמקדות בניהול חריגות ובשלמות הנתונים
- נהלו את הסכם האיכות ואת הסכם האספקה במקביל, לרבות כמויות מינימום ועמלות שמירת מקום
- תכננו את פרויקט ההעברה ואת השינוי מול Swissmedic יחד מההתחלה, ולא בזה אחר זה
שאלות נפוצות
מה ההבדל בין CMO ל־CDMO?
CMO מייצר לפי תהליך שנמסר לו; CDMO גם מפתח את התהליך: פורמולציה, אנליטיקה, הגדלת קנה מידה ואימות. אם עדיין אין לכם מסלול יציב, אתם זקוקים ל־CDMO. אם אתם רק רוצים להעביר תהליך מאומת, CMO טהור בדרך כלל זול יותר.
האם אישור השיווק נשאר בידי הלקוח?
כן. האישור, ובמסגרתו האחריות לשחרור לשוק, למעקב אחר בטיחות התרופות ולמידע על המוצר, נשארים בידי בעל האישור. ה-CDMO מופיע בתיק כאתר ייצור שצוין בשמו. שינוי אתר זה הוא שינוי רגולטורי שיש להודיע עליו ל-Swissmedic או לקבל את אישורה.
איזה רישיון נדרש ל-CDMO שווייצרי?
רישיון מוסד מטעם Swissmedic לפי חוק המוצרים הטיפוליים ופקודת הרישוי של תכשירים רפואיים (AMBV, SR 812.212.1), המדורג לפי סוג הפעילות, כגון ייצור, יבוא או סיטונאות, וכן אדם אחראי בעל הכשרה מקצועית. יצוא דורש בנוסף תעודת GMP תקפה.
כמה זמן נמשך העברה טכנולוגית?
תשעה עד חמישה עשר חודשים הם פרק זמן ריאלי להעברה פשוטה של תכשיר במינון מוצק, ושנים עשר עד עשרים וארבעה חודשים לתהליכים סטריליים עד לאצווה המסחרית הראשונה ששוחררה. הגורמים הקובעים הם אצוות האימות, נתוני היציבות וזמן הטיפול של Swissmedic בשינוי הרגולטורי.
מדוע CDMOs גובים כמויות מינימום ודמי שריון?
משום שמפעלים פועלים בקמפיינים וכל מעבר בין מוצרים משמעו ניקוי, הכשרה מחדש והשבתה. כמות הזמנה מינימלית מכסה את עלויות המעבר הללו; דמי שריון מבטיחים קיבולת שאחרת הייתה מוקצית ללקוח אחר. בכמויות קטנות זהו גורם העלות הגדול ביותר.