什么是CDMO，瑞士为何在这一领域具有优势？
CDMO和CMO
CMO（合同制造组织）按照指定工艺接受委托生产。CDMO（合同开发与制造组织）还承担开发工作：工艺开发、制剂开发、分析、放大和验证。在两种情况下，上市许可均由上市许可持有人持有，承包商则作为申报资料中列明的制造场所。
CDMO为第三方承接从工艺开发到验证再到商业批次生产的开发和制造工作。瑞士在这一领域具有非比寻常的优势，因为化学技术能力、长期GMP业绩记录和质量声誉相结合，使客户愿意支付溢价。
其根源在于巴塞尔和阿尔高的精细化学品及染料产业。中间体的合成能力发展成为活性成分能力；自1990年代起，大型集团剥离或分拆工厂，这些工厂凭借现有设备和经验丰富的团队，成为独立的合同制造商。
高劳动力成本起到了筛选作用。简单的大宗化学品生产在印度或中国更便宜；留在瑞士的是高价值工序：高活性成分、肽、寡核苷酸、无菌灌装、复杂结晶，以及失败成本高于制造溢价的工艺。
监管机构也强化了这一优势。Swissmedic是PIC/S成员，瑞士GMP证书在国际上得到广泛认可。对于希望将某一场地纳入FDA或EMA申报资料的客户而言，经过检查的瑞士场地是一项有利因素，可降低审计成本和时间风险。
有哪些细分领域，各自负责什么？
该领域分为七个细分领域：小分子活性成分、高活性及受控物质、肽和寡核苷酸、包括细胞和基因治疗在内的生物制品、无菌灌装、带包装的成品制剂，以及作为独立服务领域的分析和质量控制。
在小分子活性成分领域，代表性企业包括位于Visp的Lonza、位于Zofingen和Évionnaz的Siegfried，以及位于Dottikon的Dottikon Exclusive Synthesis；位于Muttenz的CordenPharma和位于Biasca的HAS Healthcare Advanced Synthesis服务于高活性及要求严苛的化学工艺。位于Bubendorf和Vionnaz的Bachem是全球领先的GMP肽和寡核苷酸供应商之一。
在生物制品和细胞治疗领域，Lonza是大型企业代表，在Visp和Basel拥有细胞培养和载体产能。位于Basel的ten23 health专长于生物制品制剂和无菌生产，位于Visp的swissfillon则专长于临床和商业规模西林瓶及预灌封注射器的无菌灌装。
Lugano附近的Cerbios-Pharma将化学和生物技术活性成分与分析服务结合起来。成品制剂、泡罩包装、序列化和放行检测由Siegfried、位于Stein的Lonza以及为较小的授权持有人承担质量控制的独立检测实验室提供。
| 细分领域 | 服务 | 示例企业和场地 |
|---|---|---|
| 小分子活性成分 | 合成路线、放大、商业API批次 | Lonza（Visp VS）、Siegfried（Zofingen AG、Évionnaz VS）、Dottikon Exclusive Synthesis（Dottikon AG） |
| 高活性及受控物质 | HPAPI、细胞毒性物质、隔离控制、受控物质 | CordenPharma（Muttenz BL）、HAS Healthcare Advanced Synthesis（Biasca TI） |
| 肽和寡核苷酸 | 固相和溶液合成、GMP肽、核苷酸 | Bachem（Bubendorf BL、Vionnaz VS） |
| 生物制品、细胞和基因治疗 | 细胞培养、纯化、病毒载体、工艺开发 | Lonza（Visp VS、Basel BS） |
| 无菌灌装和成品 | 西林瓶和预灌封注射器的无菌灌装、冻干 | swissfillon（Visp VS）、ten23 health（Basel BS） |
| 成品制剂和包装 | 片剂、胶囊、泡罩包装、序列化、二次包装 | Siegfried（Zofingen AG）、Lonza（Stein AG） |
| 分析和质量控制 | 放行检测、稳定性研究、方法验证 | Cerbios-Pharma（Barbengo，Lugano附近 TI）、独立检测实验室 |
CDMO商业合作关系如何运作？
流程是标准化的：RFI，然后是包含规格和数量预测的RFQ、可行性评估、技术转移、验证批次以及商业供应。随之会签署三份文件：开发或转移协议、质量协议，以及规定数量、价格和期限的供应协议。
质量协议是核心文件，不应放在附件中。它分配责任：谁负责检测、谁负责放行、谁决定偏差处理、谁须提前多久通知变更、谁保存留样、如何处理投诉，以及客户以何种频率享有哪些审计权。
在商业层面，生产活动的批次安排逻辑和最低数量决定价格。工厂按生产活动组织批次，而非连续运行；采购量较小的客户需支付最低订购量对应的费用、换线成本，或为承诺产能支付预留费。根据资产情况，生产时段会提前六至十八个月分配。
审计接口并非次要问题。客户仍负责供应商资质确认，定期开展审计，并且必须能够在Swissmedic或外国监管机构检查时提交承包商的文件。
- 包含规格、数量预测、时间表和目标监管市场的RFI和RFQ
- 采用转移方案、风险分析和验证计划进行可行性评估和技术转移
- 涵盖放行规则、变更通知期限、偏差处理流程和审计权的质量协议
- 包含最低订购量、价格阶梯、生产活动计划和通知期限的供应协议
- 产能预留和生产时段计划；根据资产情况，提前六至十八个月安排
哪些事项由客户保留，CDMO需要哪些许可？
营销授权始终由授权持有人持有。CDMO是申报资料中列明的生产场地，因此任何变更或新增均属于变更事项，必须根据《治疗产品法》（HMG）和《药品条例》向Swissmedic通知或提交审批。
在实践中，这意味着场地变更是一项项目，而不是一份订单。技术转移、可比性数据、必要时的稳定性数据以及变更程序会并行开展；对于无菌工艺，从作出决定到首批商业批次放行，十二至二十四个月是现实的估计。
承包商自身需要根据HMG和《药品许可条例》（AMBV，SR 812.212.1）获得Swissmedic颁发的企业许可，配备具有技术资质的责任人；如出口到欧盟，还需要有效的GMP证书。许可证持有人和证书可在SwissGMDP数据库中公开查询。
成本规划依赖经验，而非价目表。开发和转移项目的费用通常处于六位数中段，验证批次另行开票，单位成本只有在数量增加后才会下降。需要小批量的客户每单位支付的费用可能是大客户的数倍。
- 授权持有人继续负责授权、市场放行和药物警戒
- CDMO是申报资料中列明的生产场地，任何变更均构成Swissmedic的变更事项
- 根据HMG和AMBV（SR 812.212.1）取得企业许可，并配备具有技术资质的责任人
- 通过SwissGMDP核查GMP证书和检查历史；两者均可公开查询
- 为场地变更现实地预留十二至二十四个月的提前期
如何建立经得起考验的候选名单？
候选名单应通过三个筛选条件形成，而不是依据参考名单：与自身工艺的技术匹配度、所需时间窗口内的可用产能，以及能够支持目标市场的检查历史。其他因素，包括价格，都应在此后再进行谈判。
尽早询问产能，而不是价格。优秀的供应商如果没有空闲生产时段，就不是适合你项目的供应商。询问资产利用率、计划投资、现有设备的批量规模，以及你的产品如何纳入正在进行的生产活动计划，并要求对方直接回答。
要测试的是接口，而不只是工厂。谁是你的项目经理，此人负责多少客户，偏差报告多快能到达你手中，以及质量保证和法规事务人员使用哪种语言？合同关系中三分之二的问题是沟通问题，而非技术问题。
- 将要求写清楚：工艺、批量规模、规格、目标市场、时间表
- 按技术而非知名度建立长名单，并按细分领域分别筛选
- 在讨论价格前，询问所需时间窗口内的产能和生产时段可用性
- 核查许可和GMP状态：企业许可、GMP证书、通过SwissGMDP查询检查历史
- 在现场进行技术审计，重点关注偏差管理和数据完整性
- 同步谈判质量协议和供应协议，包括最低数量和预留费
- 从一开始就同时规划转移项目和Swissmedic变更，而不是先后进行
常见问题
CMO和CDMO有什么区别？
CMO按照已移交的工艺进行生产；CDMO还负责工艺开发：制剂、分析、放大和验证。如果你还没有稳定的工艺路线，就需要CDMO。如果你只是希望转移已验证的工艺，纯CMO通常更便宜。
上市许可是否由客户持有？
是。上市许可及由此产生的市场放行、药物警戒和产品信息责任均由许可持有人承担。CDMO在申报资料中作为指定生产场所列明。变更该场所属于变更事项，必须向Swissmedic申报或获得其批准。
瑞士CDMO需要什么许可证？
根据《治疗产品法》和《药品许可条例》（AMBV，SR 812.212.1），需要取得Swissmedic颁发的企业许可证；许可证根据生产、进口或批发等活动进行分级，此外还需配备具有技术资质的负责人。出口还需有效的GMP证书。
技术转移需要多长时间？
对于简单的固体制剂转移，九至十五个月是现实的周期；对于无菌工艺，直到首批商业批次放行通常需要十二至二十四个月。主要影响因素包括验证批次、稳定性数据以及Swissmedic对变更事项的处理时间。
为什么CDMO收取最低数量和产能预留费？
因为工厂按生产活动组织生产，每次换线都意味着清洁、再确认和停机。最低订购量用于覆盖这些换线成本；预留费则确保相应产能不会被分配给其他客户。对于小批量而言，这是最大的成本驱动因素。