Che cos'è un CDMO e perché la Svizzera è forte in questo campo?
CDMO e CMO
Un CMO (contract manufacturing organisation) produce per conto terzi secondo un processo dato. Un CDMO (contract development and manufacturing organisation) sviluppa anche: sviluppo di processo, formulazione, analitica, scale-up e convalida. In entrambi i casi l'omologazione resta al titolare dell'omologazione e il terzista è un sito di fabbricazione nominato nel dossier.
Un CDMO assume sviluppo e produzione per conto terzi, dallo sviluppo di processo alla convalida fino al lotto commerciale. La Svizzera è particolarmente forte in questo campo perché competenza chimica, una lunga storia GMP e una reputazione di qualità si combinano in modo tale che i clienti sono disposti a pagare un premio.
La radice è la chimica fine e dei coloranti di Basilea e dell'Argovia. La competenza di sintesi degli intermedi è diventata competenza sui principi attivi; dagli anni Novanta i grandi gruppi hanno ceduto o scorporato stabilimenti, e da quegli stabilimenti sono nati terzisti indipendenti con impianti già presenti e squadre collaudate.
Gli alti costi salariali funzionano da filtro. La chimica di volume semplice costa meno in India o in Cina; in Svizzera restano le fasi a elevato valore: principi attivi ad alta potenza, peptidi, oligonucleotidi, riempimento sterile, cristallizzazioni complesse e processi in cui un guasto costa più del premio di produzione.
Si aggiunge il fattore autorità. Swissmedic è membro del PIC/S e i certificati GMP svizzeri sono ampiamente accettati a livello internazionale. Per un cliente che vuole iscrivere un sito in un dossier FDA o EMA, un sito svizzero ispezionato è un argomento che riduce costi di audit e rischio di tempistica.
Quali sono i segmenti e chi fa che cosa?
Il panorama si divide in sette segmenti: principi attivi di piccole molecole, sostanze ad alta potenza e controllate, peptidi e oligonucleotidi, biologici con terapia cellulare e genica, riempimento sterile, forme farmaceutiche finite con confezionamento, infine analitica e controllo qualità come ambito di servizio autonomo.
Per i principi attivi di piccole molecole i riferimenti sono Lonza a Visp, Siegfried a Zofingen ed Évionnaz e Dottikon Exclusive Synthesis a Dottikon; CordenPharma a Muttenz e HAS Healthcare Advanced Synthesis a Biasca coprono la chimica ad alta potenza ed esigente. Bachem, a Bubendorf e Vionnaz, è uno dei primi fornitori mondiali di peptidi e oligonucleotidi GMP.
Per i biologici e la terapia cellulare Lonza è il nome grande, con capacità di coltura cellulare e di vettori a Visp e a Basilea. ten23 health a Basilea è specializzata nella formulazione e nella produzione sterile di biologici, swissfillon a Visp nel riempimento asettico di flaconi e siringhe preriempite per volumi clinici e commerciali.
Cerbios-Pharma, vicino a Lugano, combina principi attivi chimici e biotecnologici con prestazioni analitiche. Forme finite, blister, serializzazione e analisi di rilascio sono coperte da Siegfried, da Lonza a Stein e da laboratori indipendenti che assumono il controllo qualità per titolari dell'omologazione più piccoli.
| Segmento | Prestazione | Aziende e siti esempio |
|---|---|---|
| Principi attivi di piccole molecole | Vie di sintesi, scale-up, lotti commerciali di principio attivo | Lonza (Visp VS), Siegfried (Zofingen AG, Évionnaz VS), Dottikon Exclusive Synthesis (Dottikon AG) |
| Sostanze ad alta potenza e controllate | HPAPI, citotossici, contenimento, sostanze controllate | CordenPharma (Muttenz BL), HAS Healthcare Advanced Synthesis (Biasca TI) |
| Peptidi e oligonucleotidi | Sintesi in fase solida e in soluzione, peptidi GMP, nucleotidi | Bachem (Bubendorf BL, Vionnaz VS) |
| Biologici, terapia cellulare e genica | Coltura cellulare, purificazione, vettori virali, sviluppo di processo | Lonza (Visp VS, Basilea BS) |
| Riempimento sterile (fill and finish) | Riempimento asettico di flaconi e siringhe preriempite, liofilizzazione | swissfillon (Visp VS), ten23 health (Basilea BS) |
| Forme finite e confezionamento | Compresse, capsule, blister, serializzazione, confezionamento secondario | Siegfried (Zofingen AG), Lonza (Stein AG) |
| Analitica e controllo qualità | Analisi di rilascio, programmi di stabilità, convalida dei metodi | Cerbios-Pharma (Barbengo presso Lugano TI), laboratori indipendenti |
Come funziona in concreto un rapporto con un CDMO?
Lo svolgimento è standardizzato: RFI, poi RFQ con specifica e previsione dei volumi, verifica di fattibilità, trasferimento tecnologico, lotti di convalida, fornitura commerciale. Vi si collegano tre documenti: un contratto di sviluppo o di trasferimento, un quality agreement e un contratto di fornitura con volumi, prezzi e durata.
Il quality agreement è il cuore del rapporto e non appartiene agli allegati. Ripartisce le responsabilità: chi analizza, chi rilascia, chi decide sulle deviazioni, chi notifica le modifiche e con quale preavviso, chi conserva i campioni di riserva, come si trattano i reclami e quali diritti di audit ha il cliente, con quale frequenza.
Dal lato commerciale la logica di campagna e le quantità minime determinano il prezzo. Gli impianti lavorano per campagne, non in continuo; chi ritira volumi ridotti paga una quantità minima d'ordine, costi di riattrezzaggio o una tassa di riservazione della capacità. A seconda dell'impianto gli slot si assegnano da sei a diciotto mesi in anticipo.
L'interfaccia di audit non è un dettaglio. Il cliente resta responsabile della qualifica del proprio fornitore, svolge audit regolari e deve poter presentare la documentazione del terzista in caso di ispezione di Swissmedic o di un'autorità estera.
- RFI e RFQ con specifica, previsione dei volumi, calendario e mercato regolatorio di destinazione
- Fattibilità e trasferimento tecnologico con protocollo di trasferimento, analisi dei rischi e piano di convalida
- Quality agreement con regole di rilascio, preavvisi per le modifiche, processo per le deviazioni e diritti di audit
- Contratto di fornitura con quantità minime, fasce di prezzo, pianificazione delle campagne e termini di disdetta
- Riservazione della capacità e pianificazione degli slot, da sei a diciotto mesi di anticipo secondo l'impianto
Che cosa resta al cliente e quali autorizzazioni serve al CDMO?
L'omologazione resta sempre al titolare dell'omologazione. Il CDMO è un sito di fabbricazione nominato nel dossier: un cambiamento o un'aggiunta è quindi una modifica da notificare a Swissmedic o da sottoporre ad approvazione secondo la legge sugli agenti terapeutici (LATer) e l'ordinanza sui medicamenti.
In concreto un cambio di sito è un progetto, non un ordine. Trasferimento tecnologico, dati di comparabilità, dati di stabilità se necessari e la modifica procedono in parallelo; per un processo sterile occorre calcolare dai dodici ai ventiquattro mesi dalla decisione al primo lotto commerciale rilasciato.
Il terzista stesso necessita di un'autorizzazione d'esercizio di Swissmedic secondo la LATer e l'ordinanza sull'autorizzazione dei medicamenti (OAMed, RS 812.212.1), di una persona responsabile tecnica e, per l'esportazione nell'Unione, di un certificato GMP valido. Titolari di autorizzazione e certificati sono consultabili pubblicamente nella banca dati SwissGMDP.
La pianificazione dei costi si basa sull'esperienza, non su prezzi di listino. I progetti di sviluppo e trasferimento si collocano spesso nella fascia media a sei cifre, i lotti di convalida sono fatturati separatamente e i costi unitari scendono solo con il volume. Chi ordina soltanto piccole quantità paga per unità un multiplo di un grande cliente.
- Il titolare dell'omologazione resta responsabile di omologazione, rilascio sul mercato e farmacovigilanza
- Il CDMO è un sito di fabbricazione nominato nel dossier e ogni cambiamento è una modifica presso Swissmedic
- Autorizzazione d'esercizio secondo la LATer e l'OAMed (RS 812.212.1), più una persona responsabile tecnica
- Verificare certificato GMP e storia ispettiva, pubblici tramite SwissGMDP
- Prevedere in modo realistico dai dodici ai ventiquattro mesi per un cambio di sito
Come si costruisce una lista ristretta solida?
Una lista ristretta nasce da tre filtri e non da elenchi di referenze: idoneità tecnologica al processo, capacità disponibile nella finestra desiderata e una storia ispettiva compatibile con il mercato di destinazione. Tutto il resto, prezzo compreso, si negozia utilmente solo dopo.
Chiedete la capacità presto, non i prezzi. Un fornitore eccellente senza slot libero non è un fornitore per il vostro progetto. Chiedete il grado di occupazione degli impianti, gli investimenti previsti, le dimensioni dei lotti degli impianti esistenti e una risposta chiara su come il vostro prodotto entra in una pianificazione di campagne in corso.
Verificate l'interfaccia, non solo la fabbrica. Chi è il vostro responsabile di progetto, quanti clienti segue questa persona, in quanto tempo vi arriva una notifica di deviazione e quale lingua parlano assicurazione qualità e affari regolatori? Due terzi dei problemi nei rapporti di produzione per conto terzi sono problemi di comunicazione, non di tecnica.
- Fissare i requisiti per scritto: processo, dimensione del lotto, specifica, mercati di destinazione, calendario
- Costruire la lista lunga per tecnologia e non per notorietà, segmento per segmento
- Chiedere capacità e disponibilità degli slot nella finestra prevista prima di parlare di prezzi
- Verificare autorizzazione e stato GMP: autorizzazione d'esercizio, certificato GMP, storia ispettiva tramite SwissGMDP
- Svolgere un audit tecnico in loco, centrato su gestione delle deviazioni e integrità dei dati
- Negoziare in parallelo quality agreement e contratto di fornitura, incluse quantità minime e tasse di riservazione
- Pianificare insieme, dall'inizio, il progetto di trasferimento e la modifica presso Swissmedic
Domande frequenti
Qual è la differenza tra CMO e CDMO?
Un CMO produce secondo un processo consegnato; un CDMO lo sviluppa anche: formulazione, analitica, scale-up, convalida. Senza una via di sintesi stabile serve un CDMO. Per trasferire soltanto un processo già convalidato, un CMO puro è di regola più conveniente.
L'omologazione resta al committente?
Sì. L'omologazione, e con essa la responsabilità per il rilascio sul mercato, la farmacovigilanza e l'informazione sul prodotto, resta al titolare dell'omologazione. Il CDMO figura nel dossier come sito di fabbricazione nominato. Cambiare quel sito è una modifica da notificare a Swissmedic o da far approvare.
Quale autorizzazione serve a un CDMO svizzero?
Un'autorizzazione d'esercizio di Swissmedic secondo la legge sugli agenti terapeutici e l'ordinanza sull'autorizzazione dei medicamenti (OAMed, RS 812.212.1), graduata secondo l'attività di fabbricazione, importazione o commercio all'ingrosso, più una persona responsabile tecnica. Per l'esportazione occorre inoltre un certificato GMP valido.
Quanto dura un trasferimento tecnologico?
Da nove a quindici mesi è realistico per un semplice trasferimento di forma solida, da dodici a ventiquattro mesi per processi sterili fino al primo lotto commerciale rilasciato. I fattori determinanti sono i lotti di convalida, i dati di stabilità e il tempo di trattazione della modifica presso Swissmedic.
Perché i CDMO chiedono quantità minime e tasse di riservazione?
Perché gli impianti lavorano per campagne e ogni riattrezzaggio comporta pulizia, riqualifica e fermo. Una quantità minima d'ordine copre questi costi di cambio; una tassa di riservazione assicura capacità che altrimenti andrebbe a un altro cliente. Per volumi piccoli è la principale voce di costo.